มหาสารคามได้รับการแต่งตั้งเป็นเมือง เมื่อวันที่ 22 สิงหาคม 2408 แต่ก่อนจะตั้งเป็นเมืองมหาสารคามนั้น บริเวณนี้เคยเป็นที่อยู่ของมนุษย์มานาน บางยุค บางสมัยก็รุ่งเรือง บางยุคสมัยก็เสื่อมโทรม ตามบันทึกของหลวงอภิสิทธิ์สารคาม (บุดดี) ตลอดจนประวัติศาสตร์ภาคอีสานและเมืองมหาสารคาม ของ บุญช่วย อัตถากร ระบุว่า ท้าวมหาชัย (กวด) พาผู้คนออกจากเมืองร้อยเอ็ดมาทางทิศตะวันตก ประมาณ 1,000 เส้น จึงหยุดตั้งอยู่บริเวณที่ดอน แต่ราษฎรนิยมเรียกว่า “วัดข้าวฮ้าว” อยู่ได้ประมาณ 6 เดือน เห็นว่าขาดแคลนแหล่งนำ จึงย้ายมาตั้งระหว่างกุดยางใหญ่กับหนองท่ม ซึ่งเป็นที่ชุมชนที่มีผู้อาศัยอยู่บ้างแล้ว คือ บ้านจาน ประกอบกับห่างออกไปเล็กน้อยก็เป็นห้วยตะคาง จึงนับว่าเป็นชัยภูมิที่มีแหล่งน้ำสมบูรณ์ เมืองมหาสารคามเมื่อแรกตั้งอยู่ในความดูแลบังคับบัญชาของพระขัติยวงษา (จัน) เจ้าเมืองร้อยเอ็ด ซึ่งเป็นผู้กราบบังคมทูลพระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว ขอรับพระราชทาน “บ้านลาด กุดยางใหญ่” เป็นเมือง ของท้าวมหาชัย (กวด) เป็นเจ้าเมือง

ราชสำนักได้มีสารตรามาถึงพระขัติยวงษา (จัน) ลงวันอังคาร เดือน 10 ขึ้น 1 ค่ำ ปีฉลู สัปตศก จุลศักราช 1227 ซึ่งตรงกับวันที่ 22 สิงหาคม 2408 ดังข้อความตอนหนึ่งว่า

จึงมีพระบรมราชโองการดำรัสว่า ซึ่งเจ้าพระยาภูธราภัย ฯ พร้อมกับเจ้าพระยานครราชสีมาไล่เลียงแลทำแผนที่เมืองจะตั้งใหม่ เหนการไม่เกี่ยวข้องแก่บ้าน แก่เมืองใดแล้ว จึงโปรดเกล้า ฯ ขนานนามบ้านลาดกุดยางไย เป็นเมืองมหาษารตาม พระราชทานนามสัญญาบัติ ประทับพระราชลัญจกอร ตั้งท้าวมหาไชยเป็นที่พระเจริญราชเดช เจ้าเมือง ทำราชการขึ้นแก่เมืองร้อยเอ็ด ให้พระราชทานท้าวมหาไชย ผู้เป็นที่พระเจริญราชเดชเจ้าเมืองมหาสารคาม

เมืองมหาสารคาม นับเป็นแหล่งรวมวัฒนธรรมของชาวอีสาน มีชุมชนโบราณมากมาย ไม่ว่าจะเป็นชุมชนบ้านเชียงเหียน หมู่บ้านปั้นหม้อของชาวบ้านหม้อ ตำบลเขวา อำเภอเมืองมหาสารคามแหล่งโบราณสถาน และสถานที่สำคัญทางศาสนาก็มี พระธาตุนาดูน กู่สันตรัตน์ อำเภอนาดูน กู่บ้านแดง อำเภอวาปีปทุม ปรางค์กู่ ตำบลเขวา อำเภอเมืองมหาสารคาม ที่น่ามาศึกษาหาความรู้ทางประวัติศาสตร์เป็นอย่างยิ่ง

ปัจจุบันจังหวัดมหาสารคามเป็นเมือง ตักสิลา เมืองการศึกษาของชาวเมืองตักสิลา เมืองการศึกษาของชาวอีสาน มีทั้ง มหาวิทยาลัยมหาสารคาม มหาวิทยาลัยราชภัฏมหาสารคาม วิทยาลัยพลศึกษา วิทยาลัยเทคนิค วิทยาลัยเกษตรและเทคโนโลยี วิทยาลัยอาชีวศึกษา รวมทั้งสถานศึกษาอุดมศึกษาของภาคเอกชน ซึ่งในช่วงเปิดภาคเรียนจังหวัดมหาสารคาม จะครึกครื้นไปด้วยนักศึกษาจากต่างถิ่นที่มาศึกษาหาความรู้จากสถานศึกษาต่าง ๆ ในจังหวัดมหาสารคาม

ทุก ๆ ครั้งที่กินข้าวไม่หมดทำให้เรานึกถึงคนทำนา ว่าต้องลำบากแค่ไหน เพราะตอนเป็นเด็กเราก็เคยทำนาเหมือนกัน เคยนั่งบนหลังควาย เคยช่วยที่บ้านปลูกข้าว (ดำนา) แต่ด้วยความสนุกสนานจึงไม่ได้คิดไรมากความสนุกสนาน ทำให้เราไม่รู้จักคำว่าเหน็ดเหนื่อยแต่เห็นผู้ใหญ่ เขาทำก็ไม่ได้ทำเล่นๆ แบบพวกเด็ก ๆ ต้องก้ม ๆ หน้าทั้งวันนี่แหละที่เรียกว่า หลังสู้ฟ้า หน้าสู้ดิน ลำบากแค่ไหนกว่าจะได้ข้าวให้พวกเรากินแต่ละเม็ด เวลามาทำงานเพื่อนก็ถามว่าเป็นคนที่ไหน ผมก็จะบอกว่า กทม. (กลางทุ่ง มหาสารคาม ) นี่เอง. ข้าวทุกเม็ดที่เหลือขอให้นึกถึงชาวนานะครับ.

เมืองมหาสารคาม ถือเป็นเมืองแห่งโบราณคดียาวนานมาหลายร้อยปี มีการค้นพบหลักฐานทางโบราณคดีที่สำคัญหลายแห่ง ตลอดจนมีการพบพระบรมสารีริกธาตุที่มีอายุกว่า 1,500 ปี
ในปี พ.ศ.2408 พระบาทสมเด็จพระจอมเกล้าเจ้าอยู่หัว มีพระบรมราชโองการโปรดเกล้าฯ ให้ยกบ้านกุดยางใหญ่ ขึ้นเป็นเมืองแยกจากจังหวัดร้อยเอ็ด ให้ท้าวมหาชัย (กวด ภวภูตานนท์) เป็นพระเจริญราชเดชเจ้าเมืองคนแรก และทรงพระราชทานชื่อเมืองอันเป็นมหามงคลนามว่า “มหาสารคาม” หมายถึง ถิ่นฐานที่อุดมสมบูรณ์ด้วยความดีงามทั้งปวง

มหาสารคาม ได้รับฉายาว่า ตักศิลาแห่งอีสาน เพราะเป็นศูนย์กลางทางด้านการศึกษาของภาคตะวันออกเฉียงเหนือ มีสถาบันการศึกษาอยู่มากมายหลายแห่ง เป็นจังหวัดที่ตั้งอยู่ใจกลางภาคตะวันออกเฉียงเหนือ ประชากรส่วนใหญ่ ทำการเพาะปลูก เลี้ยงสัตว์ และนอกจากนี้ยังมีการเลี้ยงไหมและทอผ้าไหม ผ้าส่วนใหญ่เป็นผ้าที่มีลวดลายดั้งเดิม และสวยงามมาก